Formes cliniques

Maladie cœliaque symptomatique de l’enfant

Elle survient chez le nourrisson (entre 6 et 24 mois), après l’introduction du gluten. Typiquement, le tableau clinique associe une cassure de la courbe de poids, une diarrhée chronique avec malabsorption, une distension abdominale, une diminution de la masse musculaire, une hypotonie, une inappétence, une irritabilité.

Maladie cœliaque symptomatique de l’adulte (entre 20 et 40 ans le plus souvent)

Elle est caractérisée par des douleurs abdominales, une diarrhée, une malabsorption, un amaigrissement, des troubles des phanères,… De plus, il existe des signes biologiques de malabsorption : carences en fer, Ca, Mg, vitamines ADEK,  folates, B12.

Maladie cœliaque pauci-symptomatique

Les signes digestifs sont absents ou peu présents. Chez l’enfant, peuvent être observés un retard de croissance et/ou un retard pubertaire, une ostéopénie, une hypoplasie de l’émail dentaire, une anémie ; chez l’adulte, une carence en fer (anémie hypochrome réfractaire au traitement), folates, vitamine B12 ou mixte, une ostéopénie souvent sévère, des perturbations hépatiques (augmentation des transaminases), des troubles hormonaux (infertilité, aménorrhée, retard pubertaire), des troubles neurologiques de type migraines, céphalées, dépression, un « syndrome de l’intestin irritable » (5 % d’entre eux seraient des maladies coeliaques).

Maladie cœliaque asymptomatique

Elle est souvent de découverte fortuite lors d’une endoscopie réalisée pour d’autres raisons objectivant une destruction des villosités intestinales ou lors d’une recherche sérologique systématique chez des sujets  « à risque ».

Penser à la maladie cœliaque : y compris chez des sujets en surpoids et chez le sujet âgé.

Diagnostic biologique

La sérologie peut être demandée en première intention car elle utilise des marqueurs très performants permettant de porter un diagnostic fiable.

Depuis le J.O. du 25 novembre 2008, la NABM a été modifiée, suite aux recommandations de la HAS

Les Ac antiréticuline et antigliadine ne sont plus remboursés. Les Ac antitransglutaminase de classe IgA et IgG sont inscrits, donc pris en charge ; les Ac anti-endomysium IgA sont remboursés chez l’enfant, mais pas chez l’adulte (> 15 ans) ; les IgG anti-endomysium sont toujours remboursés mais, attention, ils sont moins performants. Ils ne doivent être recherchés qu’en cas de déficit en IgA totales (sinon, risque de faux négatif).

Traitement : régime sans gluten

Il consiste en l’éviction à vie des farines de blé, seigle et orge. Son coût est élevé et sa prise en charge par la sécurité sociale (45 euros/mois) reste conditionnée par le résultat de la biopsie. Il est associé à une supplémentation en fer, folates et calcium.

L’efficacité est jugée sur la clinique (amélioration des symptômes en quelques jours-semaines),  la biologie (Ac anti-transglutaminase/anti-endomysium sous régime : 100 % à 1 mois, 50 % à 3 mois, 20 % à 6 mois, 10 % à 9 mois puis négativation), et l’histologie (normalisation avec repousse villositaire en quelques mois).

Stratégie diagnostique

En première intention, rechercher les Ac antitransglutaminase IgA. En cas de résultat négatif, poser la question d’un éventuel régime sans gluten et doser les IgA totales. En cas de déficit en IgA totales (2 % de la population générale), rechercher les Ac antitransglutaminase IgG et éventuellement les Ac anti-endomysium IgG (les marqueurs IgG ne doivent être recherchés qu’en cas de déficit en IgA totales, car ils sont globalement moins performants). En l’absence de déficit en IgA et si la suspicion clinique est forte, un 2^e dosage des IgA anti-transglutaminase et/ou un dosage des IgA anti-endomysium pourra être proposé, notamment chez l’enfant.

Ne plus demander les Ac antiréticuline, ni les Ac antigliadine : moins spécifiques et non remboursés par l’Assurance maladie.

Les pièges à éviter

Ne penser à la maladie cœliaque que devant la forme typique digestive ; prescrire un régime sans gluten avant un diagnostic par la sérologie et l’histologie ; faire un diagnostic devant des Ac anti-gliadine IgG isolément positifs ; exclure le diagnostic devant des marqueurs IgA négatifs (2 % de déficit en IgA dans la population générale).

Le diagnostic doit être le plus précoce possible car un traitement de fond instauré tôt peut contrôler l’activité de la maladie et freiner l’atteinte structurale. La décision de mise en route de ce traitement repose sur le degré d’activité évalué par l’intensité du syndrome inflammatoire (VS, CRP), l’existence d’érosions osseuses initiales et la présence dans le sérum de facteur rhumatoïde (FR) et d’Ac anti-CCP (Cyclic Citrullinated Peptide).

Diagnostic de la PR

Il repose sur trois types de critères :

– critères radiologiques : images radiologiques typiques d’érosions, de déminéralisation. Mais L’imagerie pose un diagnostic tardif, les érosions étant déjà observables.

– critères biologiques : syndrome inflammatoire avec augmentation de la CRP et accélération de la VS ; marqueurs de la PR : FR, Ac anti-CCP.

– Critères cliniques : douleurs articulaires plutôt bilatérales, symétriques, articulation chaudes et gonflées, raideur matinale. Mais ces symptômes ne sont pas spécifiques de la PR, imposant un diagnostic différentiel avec une polyarthrite bactérienne, une arthrite réactionnelle (post infectieuse),  une connectivite (lupus, etc.), la maladie de Horton…

L’apport de la biologie est donc essentiel à un diagnostic précoce.

Les marqueurs biologiques

A- Facteurs rhumatoïdes

Ce sont des autoanticorps de classe IgM (agglutinants), polyclonaux, dirigés contre le fragment Fc des IgG humaines et animales. Il existe  aussi des FR de classe IgG et IgA (non agglutinants).

Jusqu’à il y a peu, il était habituel d’associer une technique réputée « sensible » (Latex) à une technique réputée « spécifique » (Waaler-Rose). Depuis quelque temps, de nouvelles méthodes de détection des FR ont été développées : ELISA, néphélémétrie.

Les recommandations récentes de la Société française de Rhumatologie (2013) reprenant celles de la HAS (2007) sont de ne plus utiliser les techniques Latex ou Waaler Rose et d’avoir recours à l’ELISA ou la néphélémétrie.

La présence de FR ne signifie pas PR

Les FR sont présents dans de nombreuses autres pathologies auto-immunes, inflammatoires  et infectieuses : Gougerot-Sjögren (70-90 %), lupus érythémateux systémique (25-40 %), sclérodermie (20-30 %), périartérite noueuse ou syndrome lymphoprolifératif (10-20 %), maladie auto-immune du foie (10-50 %), cryoglobulinémie mixte (100 %), endocardite infectieuse (30-50 %), leishmaniose (50-80 %), hépatite chronique C (50-75 %), syphilis (15-25 %), infections virales (EBV… : 20-60 %). Ils sont aussi retrouvés chez des sujets « sains » : 1 % avant 30 ans, 5 % entre 30 et 65 ans et 15 % après 65 ans.

 B- Anticorps anti-protéines ou peptides citrullinés (anti-ACPA) incluant les anticorps anti-CCP (peptides citrullinés cyclisés)

Les Ac anti-CCP ont une bonne valeur prédictive de PR et ils peuvent apparaître avant les symptômes cliniques. Par ailleurs, ils sont un facteur de mauvais pronostic : le risque d’érosions est augmenté chez les patients ayant des Ac anti-CCP au diagnostic.

Performances diagnostiques : les anti-CCP ont une très bonne spécificité (> 90 %, meilleure que celle des FR) et leur sensibilité augmente avec l’évolution de la maladie : équivalente à celle des FR en début de maladie (comprise entre 41 et 71 %), légèrement meilleure dans les PR établies (de 50 à 88 %). Attention donc au risque de faux négatifs en début de maladie !

Dans le suivi de l’efficacité des traitements, l’intérêt des Ac anti-CCP reste discuté et il n’existe pas à l’heure actuelle de consensus.

NB : Les Ac anti-kératine, longtemps considérés comme « les marqueurs de la PR », ne sont plus recommandés (HAS 2007) : leur sensibilité est insuffisante et ils ne sont plus remboursés. Ils doivent être remplacés par les Ac anti-ACPA/anti-CCP, très spécifiques et sensibles, précoces, indépendants des FR, prédictifs des formes agressives, et inscrits à la NABM.

Marqueurs biologiques de la PR : stratégie de dépistage

Critères diagnostiques de la PR : ACR / EULAR 2010

* grosses articulations : épaules, coudes, hanches, genoux, chevilles

** faiblement positif : > seuil mais < 3 x le seuil

*** fortement positif : > 3 x le seuil

Une PR est diagnostiquée si le score est  ≥ 6.

FR et anti-ACPA en phase diagnostique

Il existe désormais un consensus scientifique autour de la valeur de ces marqueurs : l’association FR + anti-ACPA permet d’obtenir une meilleure sensibilité en dépistage. Un résultat quantitatif est nécessaire pour ces deux marqueurs.

A l’heure actuelle, il n’existe pas de recommandations quant à leur prescription en suivi.

Marqueurs biologiques du diagnostic différentiel

Attention, la présence de douleurs articulaires ne signifie pas PR. Il importe donc de poser un diagnostic différentiel avec une infection virale (parvo B19) ou bactérienne (Lyme, gonocoque, streptocoque) en cas de fièvre, avec une maladie chronique inflammatoire de l’intestin en cas de signes digestifs, avec un rhumatisme psoriasique, un lupus, une sclérodermie… en cas de signes cutanés, ou encore avec une maladie de Behcet, une spondylarthite ankylosante, une maladie de Horton… en cas de signes oculaires.

Bilan biologique minimal d’une PR

Il inclut NFS, ALAT, ASAT, créatininémie, anticorps anti-nucléaires (+/- anti-ADN natif et ENA) et ponction articulaire en cas d’épanchement, VS et CRP, FR et Ac anti-ACPA.

A retenir

Le diagnostic précoce de la PR est indispensable et le rôle de la biologie est pour cela essentiel, avec comme marqueurs, les FR (ne plus utiliser les techniques d’agglutination, mais les techniques ELISA ou néphélémétrique) (attention, marqueurs non spécifiques de la PR) et les Ac anti-ACPA (peptides / protéines citrullinés), spécifiques de la PR et précoces. Un résultat quantitatif est nécessaire pour ces deux marqueurs.

faut-il faire un bilan biologique ? QUEL BILAN ?

Actuellement, il n’y a pas de recommandation indiquant la nécessité d’un bilan systématique de thrombophilie biologique avant une première prescription de contraception orale. Ces bilans restent limités aux personnes présentant des antécédents personnels et/ou familiaux de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV). Ceci se justifie, d’une part par la faible fréquence des facteurs de risque biologiques (FBR) dans la population générale, d’autre part par le fait que l’absence d’anomalie biologique n’exclut pas un risque thrombotique. En effet, 50 % des thromboses restent d’origine inexpliquée sans circonstance génétique ni acquise déclenchante identifiée.

NB : le risque de thrombose veineuse chez une femme est de 2 à 6 fois supérieur en cas de traitement contraceptif oral oestroprogestatif. Cela représente globalement un risque absolu faible de 10/10000 femmes-année (pour comparaison, grossesse : 20/10000).

Bilan de thrombophilie avant mise sous contraception oestroprogestative (OP) : pour quelles patientes ?

L’indication du bilan dépend des antécédents thrombotiques familiaux et personnels de la patiente (tableau 1).

Patientes présentant des antécédents personnels thrombotiques :

Il s’agit en soi d’une contre-indication à la mise sous oestroprogestatifs.

- Anomalie biologique déjà identifiée et confirmée chez la patiente : il n’y a pas lieu de refaire la recherche mais il faut s’assurer que le bilan de thrombophilie initial réalisé était bien complet (cf ci-dessous). Sinon, les analyses manquantes doivent être réalisées, le risque thrombotique augmentant en cas d’anomalies combinées.

- Anomalies biologiques non encore recherchées chez la patiente : bilan complet de 1^ère intention à réaliser.

Patientes présentant des antécédents familiaux thrombotiques sans antécédent personnel (patientes asymptomatiques apparentées au 1er degré) :

- Anomalie biologique déjà identifiée chez le cas-index et/ou la famille : dans un premier temps, l’anomalie à rechercher est l’anomalie familiale. Si cette anomalie familiale est retrouvée chez la personne testée, il faut compléter le bilan de thrombophilie afin de rechercher l’association de plusieurs anomalies. Si, en revanche, l’anomalie familiale n’est pas retrouvée chez la patiente, il n’y a pas lieu de compléter le bilan, mais la mise sous OP et le choix de la molécule seront à discuter malgré tout. En effet, l’antécédent familial thrombotique confère à lui-seul un risque augmenté chez les apparentés asymptomatiques ne présentant pas d’anomalie biologique.

- Anomalie biologique non connue chez le cas index : il n’est pas recommandé de réaliser un bilan « en aveugle » chez les apparentés au 1^er degré sauf dans le cas où le cas index est décédé ou perdu de vue : un bilan complet est alors à discuter (accord professionnel).

NB : la thrombose survient généralement dans les premiers mois après l’introduction de la pilule contraceptive (4 à 12 mois). Ainsi, l’absence d’événement thrombotique chez une patiente qui aurait déjà pris des OP pendant plusieurs années est un argument à prendre en compte également, même en cas d’antécédents familiaux

Patientes sans antécédent thrombotique personnel ni familial

Il n’est pas nécessaire de réaliser un bilan de thrombophilie. L’absence d’antécédents de MTEV familiaux et personnels et l’absence de contre-indications autres permettent une mise sous OP sans bilan biologique de thrombophilie préalable.

Tableau 1 : réalisation d’un bilan de thrombophilie avant mise sous OP selon les antécédents thrombotiques

Recherche de facteurs biologiques de risque : quel bilan ?

S’il est demandé un bilan de thrombophilie de 1^ère intention, celui-ci doit être complet et comporter les analyses suivantes :

- dosage fonctionnel (= activité) des inhibiteurs physiologiques : protéine C, protéine S, antithrombine (AT). Le dosage de l’antigène PC, PS ou AT en 1^ère ligne n’est pas indiqué : seul le dosage des activités permet de dépister les différents types de déficits (quantitatifs et qualitatifs),

- mutation du facteur V (V Leiden) (ou résistance à la protéine C activée complétée en fonction du résultat par la recherche de la mutation FV Leiden)

- mutation du facteur II (G20210A).

Attention, ces deux derniers examens nécessitent une information au patient et le recueil de son consentement (test génétique).

NB : en cas d’antécédent personnel, un bilan de thrombophilie inclut également la recherche d’anomalies acquises :

- recherche de lupus anticoagulant (anticoagulant circulant de type lupus),

- anticorps anti-cardiolipines et anticorps anti-b2GP1. 

Bilan de thrombophilie dans le cadre d’une contraception orale : à quel moment

- Avant la mise sous contraception orale, afin d’orienter le type et le choix de la molécule chez les patientes présentant des antécédents personnels ou familiaux de MTEV.

- Ne pas réaliser une recherche de facteurs de risque biologique chez les patientes déjà sous oestroprogestatifs : en effet, certains paramètres seront perturbés, donc difficilement interprétables (notamment diminutions de la protéine S et de l’antithrombine). Si en fonction du contexte, il est décidé d’arrêter l’oestroprogestatif et de réaliser un bilan, il faudra attendre un délai de 2 cycles après l’arrêt.

- De même, ne pas réaliser un bilan en cours de grossesse (diminution de l’AT et diminution importante de la protéine S), mais 6 à 8 semaines après l’accouchement si ce bilan s’avère nécessaire.

Bilan de thrombophilie d’une manière plus generale

Un bilan étiologique de thrombose veineuse profonde et/ou embolie pulmonaire doit, de la même façon, être complet. Attention aux interférences des traitements anticoagulants :

- Sous antivitamine K : protéine C et protéine S diminuées (normalisation en 1 à 2 semaines pour la protéine C et en 1 mois pour la protéine S après l’arrêt des AVK) ; interférence également avec la recherche de lupus anticoagulant (ininterprétable si INR > 3) et la recherche de résistance à la protéine C activée.

- Sous héparine : diminution de l’AT (normalisation 10 j après l’arrêt) et interférence avec la recherche de lupus anticoagulant et la recherche de résistance à la protéine C activée.

- Sous traitement par un nouvel anticoagulant oral (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) : interférence avec la coagulation en général (allongement du TCA et diminution du TP, interférence avec les dosages de facteurs de la coagulation, PC activité, PS activité, AT activité, RPCa, recherche de LA…).

Principale source : « Le GEHT prend position sur la thrombophilie : recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse : applications cliniques » STV, vol.21,N°spécial 3-4 octobre 2009, p-5-11.

Malgré une généralisation de la vaccination, la France et autres pays industrialisés connaissent depuis une quinzaine d’années une résurgence de la maladie et un changement épidémiologique liés à la diminution progressive de l’immunité acquise par absence de rappel vaccinal. La plupart des cas de coqueluche concernent les nour­rissons non encore immunisés, contaminés par un adulte, mais elle touche aussi les enfants et adultes anciennement vaccinés. La transmission humaine a lieu à l’intérieur des collectivités ou au sein d’une même famille ; la contamination se fait par les sécrétions expulsées lors d’un épisode de toux par un sujet infec­té.

La coqueluche est due, dans sa forme typique, à Bordetella pertussis. Bordetella parapertussis est responsable d’un syndrome coquelucheux (paracoqueluche). Enfin, Bordetella bronchiseptica, bactérie pathogène des voies respiratoires supérieures des animaux domestiques, peut rarement provoquer chez l’homme une pseudocoqueluche.

Modalités diagnostiques actuelles

En France, depuis le 15 février 2011, les conditions du diagnostic biologique de la coqueluche ont été révisées. (source : Journal officiel 15/02/11)

1. Si le sujet est vacciné depuis moins de trois ans, toute investigation en vue du diagnostic de la coqueluche est considérée réglementairement comme infondée et ne doit pas être entreprise.

2. La recherche de B. pertussis et B. parapertussis par PCR, sur sécrétions endonasales ou aspirations nasopharyngées, est désormais la seule méthode diagnostique remboursée par la sécurité sociale (cotation à la Nomenclature des Actes de Biologie médicale : B140 soit 37,80 E,) si et seulement si elle est effectuée dans les conditions suivantes : patient toussant depuis moins de 3 semaines et sujet vacciné depuis plus de 3 ans (ou statut vaccinal inconnu). Dans ces conditions, la PCR est la technique la plus sensible pour le diagnostic de coqueluche.

3. La sérologie de la coqueluche, quelle que soit la méthode utilisée, n’est plus remboursée par la sécurité sociale (coût en 2011 au laboratoire Biomnis : 26 E, à la charge du patient).

La sérologie reste utile quand la PCR (ou la culture) n’ont pas pu être réalisées ou sont négatives, mais elle n’offre qu’un diagnostic rétrospectif. Elle est difficilement interprétable s’il y a eu une vaccination moins d’1 à 3 ans auparavant, car elle ne permet pas de distinguer les anticorps vaccinaux des anticorps naturels.

4. La détection directe de Bordetella pertussis par immunofluorescence sur frottis de cellules nasopharyngées est jugé inadaptée au diagnostic. Cet acte ne doit plus être prescrit ni effectué.

Les biologistes de LCV

Source : HAS : rapport d’évaluation février 2011 (www.has.fr)

La recherche d’une carence martiale est une étape essentielle dans l’exploration étiologique des anémies non macrocytaires, identifiées sur un hémogramme.

Les marqueurs du métabolisme du fer en faveur d’une anémie par carence en fer sont la diminution de la ferritine sérique (réserves) et du fer sérique, l’augmentation de la transferrine, la diminution importante du coefficient de saturation de la transferrine et l’augmentation des récepteurs solubles de la transferrine (reflet de l’avidité cellulaire).

– Pour rechercher une carence en fer, le marqueur à doser en première intention est la ferritine sérique (en dehors de la grossesse et de l’enfant de moins de 6 mois).

– Il n’y a pas d’indication à doser le fer seul et la combinaison fer sérique + ferritine sans la transferrine pour le dosage d’une carence martiale.

– Le dosage des récepteurs solubles de la transferrine n’est pas recommandé en pratique courante pour rechercher une carence en fer (il est indiqué dans de rares situations en hématologie spécialisée).

– Conditions de prélèvement

Les marqueurs du métabolisme du fer doivent être dosés à distance d’une inflammation aiguë et le matin pour s’affranchir des variations nycthémérales. S’ils sont dosés, le fer sérique et la transferrine doivent l’être chez un patient à jeun. En cas de dosages répétés, il est préférable de les réaliser dans le même laboratoire.